Un equipo de científicos del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca ha descubierto que la degradación dirigida de una proteína clave puede hacer retroceder los tumores de pulmón en ratones, aunque no evita la aparición de resistencias. El estudio, realizado en colaboración con el Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, ha sido publicado en la revista especializada 'Cancer Research'.
Los investigadores han detallado que la degradación debe enfocarse en la versión mutada de la proteína KRAS, lo que podría reducir de manera drástica los tumores de adenocarcinoma de pulmón en modelos preclínicos. KRAS es uno de los genes más alterados en cáncer, presente en aproximadamente un tercio de los adenocarcinomas de pulmón. Las mutaciones hacen que KRAS esté permanentemente activo, enviando señales que estimulan el crecimiento del tumor.
En los últimos años, se han aprobado fármacos dirigidos contra variantes de KRAS como la KRAS G12C, pero su eficacia suele ser limitada porque los tumores desarrollan resistencias. Para otras mutaciones importantes, como KRAS G12V, no hay fármacos específicos aprobados, lo que hace relevante explorar nuevas estrategias como la degradación dirigida de la proteína.
La degradación dirigida consiste en emplear moléculas que se unen a la proteína diana, en este caso el KRAS mutado, para que la maquinaria celular encargada de marcar proteínas la elimine. Esta metodología permite estudiar con precisión lo que sucede cuando se elimina KRAS G12V en tumores de pulmón avanzados en un organismo vivo.
Los científicos observaron una marcada regresión tumoral en ratones tratados, pero también concluyeron que la resistencia a largo plazo sigue siendo un problema
Tras experimentar en ratones con una versión etiquetada de KRAS G12V, el equipo encontró que la eliminación de esta proteína modifica el entorno inmunitario del tumor. No obstante, al repetir las pruebas en ratones sin sistema inmune, la regresión inicial fue similar, lo que sugiere que los cambios son internos de las células cancerosas.
A pesar de la regresión inicial observada, los tumores volvieron a aparecer en muchos casos a largo plazo. Esto indica que, aunque la proteína KRAS G12V sigue presente, las células no han dejado de depender de ella, sino que han dejado de degradarla eficazmente.
David Santamaría, Alberto Martín y Cristina Mayor-Ruiz, autores del estudio, consideran que combinar diferentes tipos de fármacos dirigidos a la misma diana podría ser una estrategia para superar la resistencia. El Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, donde se desarrolló parte de la investigación, cuenta con la participación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad de Salamanca y la Fundación para la Investigación del Cáncer (FICUS).
